El melanoma es uno de los tumores más agresivos, que puede derivar en metástasis desde los primeros momentos, cuando la lesión tiene un grosor de tan solo milÃmetros. Esta metástasis ocurre, además, de una manera aparentemente caótica, ya que en ella están implicados muchos procesos que ocurren simultáneamente, pero que no parecen guardar relación entre sÃ. Ahora, cientÃficos del Grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en colaboración con el Hospital 12 de Octubre, acaban de encontrar un orden en este caos, mediante un trabajo que prueba de que estos procesos metastásicos no ocurren a través de mercenarios independientes, sino que están coordinados por un capitán general: la proteÃna p62.
El estudio descubre que uno de estos guerreros controlados por p62 es FERMT2, una proteÃna que no se habÃa relacionado antes con la metástasis en el melanoma, y demuestra que tanto FERMT2 como p62 podrÃan convertirse en un marcador pronóstico de la evolución de la enfermedad en los pacientes. Estos importantes hallazgos han sido elegidos por la prestigiosa revista Cancer Cell como protagonista de la portada del número de enero de 2019.
Un resultado inesperado“Es muy difÃcil poner orden en los mecanismos que conducen al melanoma y encontrar cuál es el código de barras que define a este tumorâ€, explica Marisol Soengas, jefa del Grupo de Melanoma. Esto es asÃ, porque las células del melanoma acumulan un elevadÃsimo número de alteraciones en el ARN –el material genético que permite crear las proteÃnas–. Además, indica Soengas, “hay más de 1.500 proteÃnas que se unen al ARN y la gran mayorÃa está sin estudiarâ€.
Su grupo habÃa encontrado que una de las caracterÃsticas que distingue el melanoma de otros tumores es la regulación de un proceso de autolimpieza celular denominado autofagia. Este es un sistema por el cual todas las células, también las tumorales, eliminan componentes que ya no necesitan, y de los que extraen energÃa para continuar desarrollándose.
Con esta base, los investigadores comenzaron a explorar p62, una proteÃna habitualmente relacionada con autofagia en los procesos tumorales. “Nos interesaba p62 porque se la habÃa descrito como uno de los yin y yang del cáncer, por ser capaz de favorecer o inhibir los tumores según el contextoâ€, remarca Panagiotis Karras, primer autor del estudio. Analizando sus niveles en biopsias de melanomas de pacientes, observaron que, a mayor progresión del melanoma, más elevados son los niveles de p62. Sin embargo, mediante el uso de modelos animales, comprobaron que, en este tumor, p62 no es determinante en la autofagia.
Primera caracterizaciónPara hallar la principal función de p62 en el melanoma, los investigadores realizaron un completo estudio -ómico, que ha empleado las tecnologÃas bioinformáticas más punteras para obtener la primera caracterización en detalle de p62 y de todos los procesos en los que está implicada en melanoma, estudiando la expresión de los genes involucrados en estos procesos (transcriptómica), la estructura y función de las proteÃnas (proteómica) y las interacciones que ocurren entre ellas (interactómica).
En próximos pasos de la investigación, los cientÃficos intentarán validar estos resultados en un mayor número de biopsias, asà como profundizar en este código de barras del melanoma que lo separa de otros tumores agresivos.
El trabajo está financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Asociación Española Contra el Cáncer, el Team Science Award for Women in Scientific Research de L’Oréal Paris USA-Melanoma Research Alliance, the Worldwide Cancer Research, la Maratò de TV3, Fundación La Caixa, Fundación Mutua Madrileña, el Instituto de Salud Carlos III y el Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social.
Metástasis coordinada, no cáotica
Gracias a este estudio integral, los investigadores descubrieron una nueva e inesperada función de p62: controlar la vida media de otras proteÃnas implicadas en la metástasis del melanoma. Soengas continúa: “Reclutando determinadas proteÃnas de unión al ARN, de entre las 1.500 descritas, p62 controla múltiples proteÃnas que favorecen las metástasis a través de procesos tan aparentemente independientes entre sà como supervivencia, metabolismo, ciclo celular o invasión. Ahora vemos que estos procesos no son independientes, sino que tienen un regulador comúnâ€.
Este trabajo fue más allá todavÃa, en encontrar qué otros factores regulados por p62 podrÃan afectar también a la supervivencia de los pacientes. De este modo, identificaron una nueva proteÃna, FERMT2, que correlaciona con un peor pronóstico de los melanomas metastásicos. “Para nosotros, los patólogos, fue interesante encontrar que tanto p62 como FERMT2 están aumentadas en muestras de pacientes con metástasis del melanoma, porque hasta el momento no disponemos de buenos marcadores de progresión tumoralâ€, indica José Luis RodrÃguez-Peralto, jefe de Servicio de AnatomÃa Patológica del Hospital 12 de Octubre en Madrid, coautor de este trabajo.
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